细胞毒性t细胞的激活是否需要抗原MHC复合体和淋巴因子的共同作用?

细胞毒性t细胞的激活
是否需要抗原MHC复合体和淋巴因子的共同作用?

T细胞表位能够激活T细胞的免疫应答,在特异性免疫应答中发挥重要的作用.而T细胞表位的产生依赖于抗原加工提呈过程.细胞毒性T细胞(cytotoxicy T lymphocyte,CTL)表位的产生需要经过内源性抗原蛋白被蛋白酶体裂解产生内源性抗原肽、抗原肽被与抗原提呈相关的转运蛋白(transporter associated with antigen processing,TAP)转运至内质网(endoplasmic reticulum,ER)中、抗原肽与主要组织相容性复合体(maj orhistocompatibility complex,MHC) Ⅰ类分子结合形成抗原肽-MHC Ⅰ类分子复合物、复合物被提呈至抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APC)表面,与T细胞表面抗原受体(T cell receptor,TCR)结合激活CTL细胞这些主要过程.而辅助性T细胞(helperT cell,Th)表位的产生需要经过外源性抗原蛋白在内体/溶酶体(endosome/lysosome)中被裂解产生外源性抗原肽、抗原肽与MHC Ⅱ类分子结合形成抗原肽-MHC Ⅱ类分子复合物、复合物被提呈至APC表面,与TCR结合激活Th细胞这些主要过程.因此,抗原的加工提呈过程对T细胞表位的产生起到决定性作用.为了深入了解抗原的加工提呈机制,本文应用定量构效关系(quantitative structure activity relationships,QSAR)方法对抗原加工提呈途径中三个重要的选择性阶段进行了理论预测研究.
1.在内源性抗原的加工提呈途径中,抗原肽-MHC Ⅰ类分子复合物起到激活CTL细胞免疫应答的关键作用.而MHC Ⅰ类分子只能与特定的抗原肽结合,那么深入研究哪些抗原肽能够与MHC Ⅰ类分子结合,准确预测抗原肽与MHC Ⅰ类分子的结合亲和力将有助于深入了解抗原肽与MHC Ⅰ类分子结合的生物机理,有助于揭示CTL表位的产生机制.为了研究抗原肽与MHC Ⅰ类分子的结合特异性,本文建立了三种MHC
Ⅰ类配体的QSAR模型,并采用偏最小二乘法(partial least squares,PLS)方法求解.通过比较各个模型的预测性能可知,在建立MHC Ⅰ类配体的QSAR模型时需要考虑氨基酸残基之间的相互作用.另外,本文通过分析抗原肽中不同位置氨基酸对结合MHC Ⅰ类分子形成的权重系数,获得了抗原肽与MHC Ⅰ类分子的结合特异性.
2.在内源性抗原的加工提呈途径中,真核细胞中的泛素-蛋白酶体系统对内源性抗原蛋白发挥着重要的降解功能.本文建立了蛋白酶体裂解内源性抗原蛋白的QSAR模型来研究蛋白酶体对抗原蛋白裂解的特异性,并采用PLS方法求解模型.得到模型的预测准确度为82.8％.在相同的检验集下与同领域其他模型比较可知,本文模型的预测性能最优.本文通过分析预测模型中不同位置上氨基酸对裂解位点形成的权重系数,发现裂解位点“1”及其近邻位置氨基酸具有明显的特异性.研究结果表明蛋白酶体对抗原蛋白的酶切处理不是随机的,而是有一定模式和选择性的.
3.在外源性抗原的加工提呈途径中,抗原肽与MHC Ⅱ类分子复合物起到激活Th细胞免疫应答的关键作用.MHc Ⅱ类分子只能与特定的抗原肽结合,为了研究抗原肽与MHc Ⅱ类分子的结合特异性,本文分别建立了四种基于9-mer核心结合序列的MHCⅡ类配体QSAR模型和四种基于13-mer扩展核心结合序列的MHc Ⅱ类配体QSAR模型,采用CV-ISC-PLS方法进行求解.通过比较各个模型预测性能可知建立模型时需要考虑核心结合序列两侧的扩展位置并应采用合适的氨基酸描述符对氨基酸进行描述.另外,本文以HLA DRB1*0101为例,通过分析抗原肽中不同位置氨基酸对结合MHC Ⅱ类分子形成的权重系数,获取了抗原肽与MHC Ⅱ类分子的结合特异性.所得结果表明抗原肽的氨基酸特异性与实验结果基本一致